Forschung am Institut für Pathologie
Klinikum Bremen-Mitte| Leitung: Dr. med. Samy Hakroush
Am Institut für Pathologie des Klinikums Bremen-Mitte verbinden wir moderne Diagnostik mit gezielter klinisch-translationaler Forschung. Unser wissenschaftlicher Fokus liegt auf der nephropathologischen Spezialdiagnostik, insbesondere auf entzündlichen, immunvermittelten und degenerativen Erkrankungen der Niere. Ziel unserer Arbeit ist es, krankheitsrelevante Mechanismen zu verstehen und diagnostische wie therapeutische Innovationen zu entwickeln – im engen Austausch mit unseren klinischen Partnern.
Unser Forschungsansatz
Unsere Forschung orientiert sich konsequent an klinisch relevanten Fragestellungen und wird durch die strukturierte Aufarbeitung von Biopsien, klinischen Verlaufsdaten und molekularen Signaturen getragen. Durch die Kombination aus klassischer Morphologie, Immunhistochemie, molekularpathologischen Verfahren und Elektronenmikroskopie schaffen wir ein tiefes Verständnis der zugrunde liegenden Krankheitsprozesse.
Ein besonderer Schwerpunkt liegt in der interdisziplinären Erforschung von ANCA-assoziierten Vaskulitiden, die wir in Zusammenarbeit mit der Universitätsmedizin Göttingen auf molekularer, immunhistologischer und ultrastruktureller Ebene untersuchen.
Forschungsschwerpunkte im Überblick
Vaskulitiden mit Nierenbeteiligung
Insbesondere die ANCA-assoziierten Vaskulitiden wie Granulomatose mit Polyangiitis (GPA), mikroskopische Polyangiitis (MPA) und eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA), sind systemische Erkrankungen der kleinen Gefäße. Die Nierenmanifestation zeigt sich meist in Form einer rasch progredienten, pauci-immunen Glomerulonephritis. Typisch ist der Nachweis von ANCA-Antikörpern gegen Proteinase 3 (PR3, c-ANCA) oder Myeloperoxidase (MPO, p-ANCA).
Ausgewählte Publikationen
Tampe D, Korsten P, Ströbel P, Hakroush S, Tampe B. Comprehensive Analysis of Sex Differences at Disease Manifestation in ANCA-Associated Glomerulonephritis Front Immunol. 2021 Sep 23;12:736638. doi: 10.3389/fimmu.2021.736638. PMID: 34630417; PMCID: PMC8495213.
Hakroush S, Korsten P, Ströbel P, Tampe B. Relevance of histopathological findings for predictive scoring of short-term treatment response to plasma exchange in severe ANCA-associated renal vasculitides Front Immunol. 2024 Feb 6;15:1340999. doi: 10.3389/fimmu.2024.1340999. PMID: 38380320; PMCID: PMC10878170.
Hakroush S, Tampe D, Korsten P, Ströbel P, Zeisberg M, Tampe B. Histopathological Findings Predict Renal Recovery in Severe ANCA-Associated Vasculitis Requiring Intensive Care Treatment Front Med (Lausanne). 2021 Feb 9;7:622028. doi: 10.3389/fmed.2020.622028. PMID: 33634143; PMCID: PMC7900153.
Hakroush S, Tampe B. Neutrophils associate with Bowman's capsule rupture specifically in PR3-ANCA glomerulonephritis J Nephrol. 2022 May;35(4):1177-1183. doi: 10.1007/s40620-021-01208-6. Epub 2021 Dec 1. PMID: 34851509; PMCID: PMC9107443.
Checkpoint-Inhibitoren (CPIs) wie Anti–PD-1, Anti–PD-L1 oder CTLA-4-Inhibitoren (z. B. Nivolumab, Pembrolizumab, Ipilimumab) sind wichtige Immuntherapeutika in der Onkologie. Sie aktivieren T-Zellen, um Tumorzellen anzugreifen – können jedoch auch zu autoimmunähnlichen Nebenwirkungen (irAEs) führen, einschließlich Nierentoxizität.
Pathophysiologie
- Zielstrukturen: PD-1/PD-L1 und CTLA-4 vermitteln T-Zell-Hemmung. Ihre Blockade kann zu autoimmuner Aktivierung führen.
- Häufigste Form: Akute interstitielle Nephritis (AIN) – T-Zell-vermittelt
- Andere Formen: Minimal-Change-Disease, glomeruläre Vaskulitiden, membranöse GN, TMA, Lupus-like GN
- Biomarker: PD-L1-Expression in Tubuli und infiltrierenden Zellen, PD-L1-positive Zellen im Urin
Ausgewählte Publikationen
Tampe D, Kopp SB, Baier E, Hakroush S, Tampe B. Compartmentalization of Intrarenal Programmed Cell Death Protein 1-Ligand 1 and Its Receptor in Kidney Injury Related to Immune Checkpoint Inhibitor Nephrotoxicity. Front Med (Lausanne). 2022 Jun 9;9:902256. doi: 10.3389/fmed.2022.902256. PMID: 35755033; PMCID: PMC9218249.
Tampe D, Baier E, Hakroush S, Tampe B. Serum sodium levels associate with recovery of kidney function in immune checkpoint inhibitor nephrotoxicity. Front Med (Lausanne). 2023 Jul 20;10:1020691. doi: 10.3389/fmed.2023.1020691. PMID: 37547603; PMCID: PMC10399621.
Podozyten sind hochspezialisierte Zellen der glomerulären Filtrationsbarriere und essenziell zur Aufrechterhaltung der glomerulären Permselektivität. Ihre Schädigung, insbesondere Verlust oder Effacement der Fußfortsätze, ist maßgeblich für die Entstehung von Proteinurie bei Glomerulopathien wie FSGS, MCD oder diabetischer Nephropathie.
Pathomechanismen des Podozytenschadens
- Fußfortsatz-Effacement und Podozytenverlust (Podocytopenie)
- Aktivierung und Migration parietaler Epithelzellen als Reaktion auf Podozytenschäden
- Mangelnde Autophagie: Ansammlung von p62 und lysosomale Dysfunktion
- Oxidativer Stress, Lipotoxizität, mitochondrialer Stress und genetische Regulatoren (z. B. CTCF)
Ausgewählte Publikationen
Hakroush S, Cebulla A, Schaldecker T, Behr D, Mundel P, Weins A. Extensive podocyte loss triggers a rapid parietal epithelial cell response J Am Soc Nephrol. 2014 May;25(5):927-38. doi: 10.1681/ASN.2013070687. Epub 2013 Dec 12. PMID: 24335975; PMCID: PMC4005306.
Christov M, Clark AR, Corbin B, Hakroush S, Rhee EP, Saito H, Brooks D, Hesse E, Bouxsein M, Galjart N, Jung JY, Mundel P, Jüppner H, Weins A, Greka A. Inducible podocyte-specific deletion of CTCF drives progressive kidney disease and bone abnormalities JCI Insight. 2018 Feb 22;3(4):e95091. doi: 10.1172/jci.insight.95091. PMID: 29467330; PMCID: PMC5916242.
In der modernen Nephrologie zeichnen sich zunehmend zielgerichtete Therapiestrategien ab, die über klassische Immunsuppression hinausgehen. Molekulare Zielstrukturen wie SGLT-2, das Komplementsystem und proinflammatorische Zytokine stehen dabei im Fokus translationaler Forschung. Ihr gezielter Eingriff in krankheitsrelevante Signalwege bietet Potenzial für individualisierte Therapien bei immunvermittelten Nierenerkrankungen.
SGLT-2-Inhibition
Sodium-Glucose-Cotransporter-2 (SGLT-2)-Hemmer wie Dapagliflozin oder Empagliflozin zeigen renoprotektive Effekte, die über den Glukosehaushalt hinausgehen.
Mechanismen
- Hemmung tubuloglomerulärer Hyperfiltration
- Antiinflammatorische Effekte: Hemmung inflammatorischer Mediatoren wie IL-6, TNF-α
- Reduktion tubulärer Stressreaktionen (z. B. oxidativer Stress)
- Mögliche Modulation immunologischer Aktivität: v. a. bei Lupusnephritis und IgA-Nephropathie im Fokus klinischer Studien
Komplementsystem: therapeutisches Target bei Autoimmunnephritiden
Das Komplementsystem spielt eine zentrale Rolle bei glomerulären Erkrankungen wie Lupusnephritis, C3-Glomerulopathien und ANCA-assoziierter Vaskulitis.
- C5-Inhibition (Eculizumab, Ravulizumab): z. B. bei aHUS, C3-GN
- C3-Inhibition (Pegcetacoplan): in Studien bei C3-GN und Lupus
- Kombinierte Blockade (C3a/C5a-Rezeptoren): Reduktion lokaler Inflammation und Zellrekrutierung
Zytokine & Interleukine
Zytokine steuern die Aktivierung und Differenzierung von Immunzellen.
- IL-6-Inhibition (Tocilizumab): Studien in ANCA-GN und Lupusnephritis
- TNF-α-Blockade: nur bei bestimmten Formen (z. B. Amyloidose, nicht aber bei Lupus empfohlen)
- IFN-α/β-Signale: Typ-I-Interferon-Inhibition (Anifrolumab) bei Lupusnephritis
- IL-17/IL-23: potenzielle Targets bei T-Zell-vermittelten Glomerulopathien
Forschung in klinischem Kontext
Die Erkenntnisse aus unserer Forschung fließen direkt in die tägliche Diagnostik ein – etwa durch die Anwendung innovativer immunhistochemischer Panels, die Berücksichtigung molekularer Marker bei der Befunderstellung oder die strukturierte Rückkopplung mit den behandelnden Kliniken im Rahmen klinisch-pathologischer Konferenzen.
Unsere Forschung steht damit ganz im Dienst eines übergeordneten Ziels: eine präzisere, frühzeitigere und patientenzentrierte Diagnostik, die Therapieentscheidungen unterstützt und verbessert.
0551 19240